Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病暴发发展中的作用机制及靶向干预策略

常染色体显性多中所空肾小儿（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的遗传性肾小儿，复发率分之一为1/500~1/1000，小儿症为双侧肾中所空肿癫痫缩减，加剧脾脏衰退，分之一半数患者60岁从前转回终末期肾小儿。最新的分析表明，与较长时间的脾脏上皮相比，中所空馒头上皮的一个主要肝细胞生物学变动是线粒体形态和功用的精神状态，进而加剧氧压力（oxidative stress）水平增高，但ADPKD中所氧还原数学模型再加在哮喘牵涉到拓展中所的作用及其必要仍不似乎，也缺乏针对性的疗程方案。

2020年7年初29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院泌尿泌尿系统中所心熊晖主任合作于Science Translational Medicine发表一本书“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该分析明确提出ADPKD复发的“氧还原数学模型再加”现代科学，并建立了靶向酪氨酸NRF2抑制的抗癌途径的干预策略。

分析人员首先通过蛋白组成员学比较较长时间血清和ADPKD血清脾脏该组成员织，结果表明，在ADPKD血清脾脏该组成员织中所，一大抗癌酶和调控原子理解上升，而这其中所极少为抗癌酪氨酸特异性NRF2中游的靶DNA。更进一步的比对辨认出，NRF2在ADPKD血清和患者脾脏该组成员织中所理解上升，而且，其上升与该组成员织中所氧应激水平呈圆形负相关，与哮喘令人满意呈圆形正相关。这一结果提示，NRF2抑制的抗癌途径的精神状态，很意味著是加剧中所空馒头上皮氧压力水平增高以及哮喘牵涉到拓展的可能。

ADPKD中所NRF2的两个甲醛途径KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增加，加剧NRF2的蛋白稳定性降低，从而促进NRF2甲醛。通过多种ADPKD血清模型的功用学分析，分析人员辨认出，敲低Nrf2加剧哮喘令人满意加速，而可用NRF2的选择性则可以理论上延缓哮喘的令人满意。

以往的分析辨认出，NRF2作为酪氨酸特异性，其发挥作用是通过结合在靶DNA的转录第一区，进而酪氨酸DNA的理解。分析人员结合酪氨酸组成员、表观组成员等多组成员学分析行为，辨认出NRF2在仅有DNA组成员适用范围主要是结合在DNA的增强子第一区，而结合在转录第一区的则不足以5%。药物酪氨酸NRF2理解后，NRF2招募组成员蛋白代谢物酶P300，主要增加了增强子第一区组成员蛋白的代谢物水平，进而酪氨酸增强子，上调增强子转子的中游靶DNA理解。更进一步蛋白序列和化学合成实验的比对结果表明，NRF2具有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外牵涉到相态（phase separation），而其相态功用对于招募酪氨酸共酪氨酸特异性和酪氨酸靶DNA理解都是必须的。

综上，该分析阐释了ADPKD中所NRF2抑制的抗癌途径大幅提高的必要，给定了氧还原数学模型再加在较长时间肝细胞中所空性转变成过程中所的不可忽视作用及其必要，明确提出了靶向酪氨酸NRF2用于哮喘疗程的实验基础。托伐普坦是目从前临床疗程ADPKD的唯一药物，但该药价格昂贵，伴有多尿，口渴等多种副作用，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的一直疗程急需更加安仅有理论上的药物。该工作中所可用的NRF2的选择性SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、菜花等，这一分析提示通过调整饮食可改善脾脏功用，延缓哮喘的令人满意，为ADPKD的疗程提供者了一个仅有新的安仅有理论上的一直策略，具有很好的临床转变成意义。同时，化学合成原子必要的探讨，也巨大的多样了领域内对于NRF2这一不可忽视的酪氨酸特异性发挥作用的原子必要的认识到，对于氧应激、生物大原子相态的功用和必要以及DNA理解调控等领域都有很好的参考意义。

更早来历：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.