肺癌 EGFR 抑制剂治疗耐药后处理，看这篇就够了

2021-11-22 10:42 来源：无锡男科医院

2009 年，著名的 IPASS 研究工作首次证明表皮蛋白因子特异性 (EGFR) 半胱氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）低剂量 EGFR 遗传的白血病是有效率的（一般而言低剂量，吉非替尼将十分困难或丧生风险增大了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究工作，各国指南将「以吉非替尼为均是由的 EGFR TKI」可知为 EGFR 遗传 NSCLC 病征的标准主力低剂量。

目在此之前主力的抑制剂低剂量有在此之前代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中所国国产）和二代 EGFR TKI 奥泽尔涅替尼。

但无论是在此之前代还是二代，中所位使用等待时间约一年后，白血病一直但会独自十分困难，指授予性抗药性。

EGFR TKI 起着系统是什么？

EGFR 遗传坐落于人类 7 号性染色体短臂上，其遗传序列合共包不含 28 个遗传物质，, 其中所从第 18 到第 21 遗传物质为遗传高发地带，约 90% 的遗传为 19 遗传物质缺失和 21 遗传物质点遗传。

EGFR TKI 通过与蛋白质半胱氨酸蛋白激酶糖蛋白上 ATP 核糖体竞争性相结合，某种程度、选择性减缓与 EGFR 之外的半胱氨酸蛋白激酶活性及磷酸化时序，进而减缓 EGFR 下游的信号传导，加快蛋白凋亡、半胱氨酸血管再生、减缓转移、受阻生长。

为什么但会抗药性？

二次遗传

授予性抗药性 60% 的因素是 EGFR 遗传起因了二次遗传——EGFR 20 号遗传物质起因 T790M 遗传，即 790 核糖体上的丝氨酸（Threonine）被胱氨酸 (Methionine) 取代。

在起因 T790M 遗传在此之前，790 核糖体的丝氨酸残基可知坐落于半胱氨酸蛋白激酶的催化地带极性的 ATP 相结合盘子中所，EGFR TKI 主要是对这种胺基酸盘子进行时某种程度相结合，从而受阻 ATP 的相结合。

但是起因 T790M 遗传后，790 核糖体上引入一条较小的侧链（胱氨酸），上有空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与盘子顺利相结合，从而起因抗药性。

旁路启动时

HER2 和 MET 缩减是另一重要的旁路启动时抗药性途径，约占到授予性抗药性的 20% 大概。

MET 和 HER2 遗传缩减在未低剂量的 NSCLC 总甚少见，但是在对 TKI 授予性抗药性的蛋白中所辨认出有之外蛋白普遍存在。

其他

目在此之前辨认出的还有许多其他抗药性系统，如上皮蛋白向间质蛋白再生，非小蛋白白血病向小蛋白白血病再生，PIK3CA 遗传遗传，BRAF 遗传遗传等情况下都有可能导致授予性抗药性。其起因分之一如图：

抗药性后怎么办？

截至目在此之前，为数不多一种抑制剂授予多个国家批准该公司及多家权威指南认可用做经 EGFR-TKI 低剂量失利后病情十分困难的 T790M 遗传非典型 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 遗传抑制剂，是中所国首个获批的用做 EGFR T790M 遗传非典型的局部中所后期或冠心病非小蛋白白血病的抑制剂。

奥希替尼的取得成功主要基于一项 AURA 的研究工作，AURA 研究工作从 1 期研究工作到 3 期研究工作均推断了奥希替尼一般而言低剂量的显著绝对优势。

在 3 期研究工作中所，419 名经 EGFR-TKI 低剂量、携带 EGFR T790M 非典型遗传的 NSCLC 病征，对比奥希替尼与不含铂双药低剂量方案的有效率性和可靠度。

结果表明，与低剂量相比较，奥希替尼组病征（n = 279）的无十分困难生存期（Progression-free survival ，PFS）极短（10.1 vs 4.4 个年末）、客观缓解亲率（Overall response rate，ORR）更佳（71% vs 31%）、中所位缓解持续等待时间（Duration of response ，DoR）也极短（9.7 vs 4.1 个年末）。

在可靠度方面，奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；低剂量组最常见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 第一部研究工作中所授予的所有成果见下表：

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奥希替尼最有效率的是针对 T790M 遗传病征，在此之前文提到 T790M 遗传占到抗药性病征的一大半。

但抗药性也有可能普遍存在其他因素，比如 MET 或者 HER2 遗传缩减而导致的抗药性，奥希替尼效果并很好，极有可能还不如低剂量，所以不延揽盲试，

NCCN 和 ESMO 指南同意：主力抑制剂低剂量起因抗药性后，可使用凝胶活体检测 T790M 遗传情况下。

低剂量时序延揽如下：

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写在之后

随着生物化学研究工作系统设计的提高及研究工作的深入，NSCLC 病征抗药性的分子系统也越来越直观地被人们所了解。

除了给与广泛认可的奥希替尼之外，尚有很多本品在合作开发或临床研究工作中所：已经在朝鲜该公司但未给与其他国家认可的 Olmutinib；中所国自主合作开发身处 3 期研究工作的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等本品。

总编辑：中山王华以